全球同步开发的法规策略的基本考量

  • 2020-11-20 16:18
  • 作者:张明平
  • 来源:网投彩app下载


  创新药的研发是一项高风险、高收益的活动,不仅涉及的资源、工具、方法等非常复杂,而且往往需要跨多个学科的团队。而全球同步研发更是把药品研发的复杂性推向极致。但是目前几乎所有处于国际排名前列的大制药公司都在做全球同步研发,其背后的逻辑非常简单:首先,高昂的成本导致单一国家很可能无法带来足够的高额收益;其次,全球资源配置有助于提高研发效率,降低研发成本。


  正是意识到全球同步研发可能带来的巨大回报,越来越多的国内企业开始考虑全球同步研发。


  实施全球同步研发需要具备三项基本要素:恰当的资源;正确的工具和方法;推进的意志和决心。“全球同步开发的法规策略”属于“正确的工具和方法”中的一个关键要素。例如,对于可能免临床的仿制药和II类新药而言,法规策略就是其产品全球同步开发的核心;而对于需要进行临床试验的创新药而言,法规策略在产品全球同步开发中的角色,一方面是保障各项研发活动合法合规;另一方面可以帮助判断各个不同国家和地区临床试验准入门槛的高低和提前布局产品注册上市的法规要求,优化产品的全球同步开发策略。


  创新药开发早期,首先需要考虑进入临床的外部条件和内部条件是否具备。对于一个具体的项目而言,就是需要完成在目的地国家或地区法规要求的药学、药理毒理和临床方面的各项准备网投彩app下载。例如,绝大多数ICH国家和地区在药学方面都要求在申报时完成具有“临床试验样品质量代表性”的原料药和制剂批次(通常为GMP批次)的生产,并且能提供“覆盖临床试验时间”的稳定性数据(通常为三个月或者六个月的稳定性实验资料可以支持I期临床,12个月以上的数据支持II、III期临床)。其次是药理毒理资料的准备情况,通常长毒试验是一个关键性限速步骤,区别在于有的国家只要求长毒试验的结果,而有的国家(如中国和美国)则要求提供长毒试验的最终报告。大多数ICH国家和地区都要求拿到药理毒理实验的结果才能申请进入首次人体临床试验。第三个需要考虑的方面就是临床。临床需要准备的网投彩app下载也比较多,如主要研究者(PI)的选择,临床基地的选择等等,但对申请人来说,一个最关键的要素就是临床试验方案的制定。


  这些资料准备好后就可以进行整理和递交网投彩app下载。因此,企业在撰写申报资料的时候就需要考虑:I期临床在哪里做,向哪个地区申报IND?这时应该考虑不同国家和地区的具体申报资料要求,比如到欧盟申报就必须准备IMPD文件,它的结构与简化的CTD文档相似,内容要求与美国的IND资料相似。日本和澳大利亚的临床试验申请都是备案制,因此需要提交的资料较实施审批制度的国家(如中国和美国)简单;而资料要求相对来说澳大利亚最简单。这里的一个关键区别是,在澳大利亚申报不需要提供长毒实验的最终报告,只要提供长毒试验的结论就可以了。而通常长毒实验从实验结束得出初步结论到完成报告,通常需要两到三个月的时间,因此从申报资料的要求方面来看,澳大利亚对开展首次临床试验的申请资料的要求可能是最低的。


  特别需要注意的是,I期试验放在哪里做和临床试验申请在哪里申报有时候并不是统一的。比如美国的IND申请可以允许企业的I期试验放在美国以外的国家或地区做,因此在准备资料的时候,企业就应该有意识地满足拟申报的国家和地区的要求,这也就是全球同步开发需要考虑的外部条件。


  不同国家和地区对于首次进入人体临床试验的要求和流程不同。例如,从法规时限的角度:中国新药临床试验申请是实施60日默示许可制,美国是30日默认许可,日本是临床备案制,欧盟的一些国家,比如德国、法国、西班牙等,是三到四周的时间,而澳大利亚只需走一个大概一到两周的备案流程就可以。此外,在布局和选择I期临床试验进行的国家和地区时,除了考虑法规门槛高低(注册资料要求以及时间)的区别以外,还要考虑I期临床数据以后在别的国家的地区的接受程度。根据ICH指南,种族差异存在是一个客观事实。从内因考虑,亚洲人、高加索人和黑人可能存在一定的差异。因此,面向全球同步开发的药物就可能需要在超过一个以上的国家和地区开展早期临床试验,收集不同人种的PK/PD数据,以支持药物的进一步开发。


  通常,创新药开发的时间和成本的60%以上都用在临床阶段;因此,临床试验方案是创新药开发的重中之重。除了传统的临床研究方法外,近些年ICH主流国家和地区在临床研究方面出现了一些新的工具和方法:①适应性临床试验(adaptive trial design):临床试验方案中预先设定好相关方案的变更,在试验进行的过程中可以根据中期分析结果调整临床方案;②以患者为中心的临床试验(patient-centric trials):相关临床试验在设计和执行中均突出患者的因素;③精准医学临床试验 (precision medicine trials):根据精准医学的原理设计的临床试验,包括使用相关靶点选择/富集目标患者人群;④真实世界证据(real world data, RWD):使用1种或多种手段测试药物在真实使用环境下的表现,而非完全是临床试验的受控环境下的试验方法。这些新的临床研究方法得到了ICH主流国家和地区(如中、美、欧、日)的认可,并大都颁布了相关指南。因此,企业可以依据自己企业和产品的情况,在药物开发的不同阶段予以采纳和实施。例如,在产品全球同步开发的早期,如I期临床无缝扩展队列设计,适应性临床设计等等进行尝试。


  为了尽快完成临床试验,选择国家和地区时应该综合多种因素进行考量;例如,企业在考虑外部条件的时候,不应该仅仅考虑法规因素,还要综合考虑目标国家的伦理审批、临床启动的流程和实施效率以及成本等因素。绝大部分国家和地区在实施临床试验前,都要求获得法规单位的批准和临床伦理审批。在美、欧、日,这两个流程是平行的,可以同步进行。在有的国家和地区,这两个流程则是序贯的:有的国家和地区需要先完成伦理审批才能进行法规申报,例如澳大利亚就必须先获得伦理审批委员会的审批才能进行法规申报,伦理审批的时间通常是四到十周左右;还有的国家和地区,要求先要获得法规单位的批准,才能进行伦理的申报。在中国,尽管相关法规已允许法规和伦理平行申报,但在实践中,很多临床基地还是要求获得药监部门的批准后才能进行伦理申报。在进行全球同步开发规划时,这些因素都要综合考虑。


  此外,还有一些隐藏的因素或约定俗成的惯例,企业也需要考量。例如,美国IND申报的一个前置条件就是必须已经选定主要研究者,而且临床方案也已经确认,这就要求企业与临床基地和主要研究者都已经完成了初步的沟通才能发起申报。日本同样也要求要跟日本的临床专家(KOL)完成申报前的沟通会议。对于创新产品来说,一个重要的考虑点就是企业还需要跟目标国家和地区的药监机构进行沟通,召开咨询会议。欧盟的咨询会议分为欧盟的集中流程(大概需要三到四个月)或是欧盟单独国家的咨询流程(通常一个月内可以完成),企业可以选择咨询欧盟或者咨询欧盟的国家,或者二者都咨询。日本的PMDA咨询会议流程也是四个月左右。企业需要注意的是,欧盟和日本的咨询会议都是收费的,大概在几十万元人民币左右;而美国和中国的咨询会议不收费。


  企业在完成网投彩app下载的临床研究后就可以按照各个国家和地区的要求准备上市申报了。但是,申报资料中最耗时而且难以补救的除了临床外,就是药学研究的稳定性数据。企业在规划产品的全球多个国家和地区上市时,需要提前考虑目标国家和地区的稳定性要求。按照ICH Q1指南、特别是ICH Q1F(气候带Ⅲ和Ⅳ注册用稳定性数据)的要求,需要提前2~3年进行注册批次的稳定性研究。(张明平 Parexel精鼎医药)


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(责任编辑:李硕)

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