《药品注册管理办法》学习与实践 | 从药物临床试验审批管理的变迁探讨新法规的实施

  • 2020-07-10 17:05
  • 作者:曹海峰
  • 来源:网投彩app下载


  新修订《药品注册管理办法》(以下简称办法)已于2020年7月1日起正式实施。办法对药品审评审批制度改革以来出台的涉及药品注册管理各个方面的具体措施进行了一次全面的梳理和整合,总结了改革试点措施实施以来的得失,是一部既体现宏观管理理念,又能指导具体操作的管理办法。


  药品的全生命周期包括漫长的研发过程、监管部门严格的上市审查过程、上市后对药品持续监测改良的过程等。其中,临床试验环节是投入最大、风险最高的一个阶段。对该环节制定合理的管理方式至关重要。回顾我国临床试验审批管理曾经面临的问题,了解新办法的改革措施,有助于统一认识,珍惜改革成果,为新办法的顺利实施奠定良好的基础。


药物临床试验管理既往面临的几个突出问题


  临床研究管理责任及风险分担机制缺乏:


  一些历史因素造成审评机构承担了很多本应由申请人承担的责任。批准临床试验申请不意味着审评机构需要对企业研发的项目后续发生的问题负总责。责任范围设定过宽导致审评机构在审评过程中,事无巨细地进行把关,既要辅导申办者设计好临床试验,又要尽全力发现所有的风险隐患。这必然会导致对研发资料的过度要求,审评过程中的反复发补,甚至相当长一段时间内创新药临床申请均需召开外部专家审评会逐个过会后才能决定批准与否。其直接的结果是,临床试验申请的审评时间短则一年,长则两年甚至更长。


  首先,临床研究期间的风险是无法通过审评完全消除的。其次,作为研究主体,企业在立项、研发的过程中,对自己的产品有着最充分的了解。无论从哪个角度,申办方都有充分的动机通过完善自己的专业能力去管理好研发的风险,并对风险造成的后果承担起责任。


  临床试验申请审批的管理方式对创新药研发支持不足:


  长期以来,我国的药品研发以仿制已在境内或境外上市的药物为主。仿制药研发是基于对已知安全有效药物的认知来研制等效性药物,是在确定性上的药物研发。通常生物等效性试验或桥接临床试验即可达到支持上市申请的目的。相应的,既往临床试验申请管理的方式也主要反映了这一类药物研发的规律和要求,并带来了一系列的问题。比如,以上市产品的技术要求审批临床试验申请的递交材料,导致临床审批期间大量的技术审评发补,拉长审批时间;对于临床试验期间的产品变化及方案的合理变更没有明确的申请审批渠道。伴随中国加速融入全球创新药物开发体系,旧有的管理方式与创新药物研发的矛盾愈发突出。漫长的审评及大量超越研发阶段的资料要求限制了中国参与到全球关键性临床研究的可能性,这一点在生物制品国际多中心临床试验申请方面表现得最为突出,同时也无法满足国内制药企业转型创新药研发的迫切需求。建立适应创新药物研发的临床管理方式亟待出台。


  带有地域划分印记的临床申请管理方式不尽合理:


  既往的药品管理强调生产厂所在地域,因而出现了国产药、进口药之分。临床试验申请管理法规也打上了这个烙印,造成国产药和进口药在管理方式上的差异。比如,进口药物不能够按照一类新药在中国申请临床研究、国际多中心临床限定为境外申请人,使得国际多中心临床成了进口产品所特有的加快创新药物全球同步研发的方式,进口药物必须在境外开发到2期阶段才能够在中国提交临床申请,进口疫苗必须在境外上市后才能到中国申请临床,国内生产的药品必须经过省级药监部门完成现场检查等程序才能移交国家药监局药审中心审评,进一步延迟了临床批准时间等等。


新办法在临床试验申请管理的变革和进步


  首先,办法从多个方面明确并强调了申办方在临床研究过程中的主体责任。办法第二十八条网投彩app下载,“申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告……可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息,申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告……”第二十九条网投彩app下载,“ 药物临床试验期间,发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的,申办者应当按照网投彩app下载,参照相关技术指导原则,充分评估对受试者安全的影响。” 第三十条明确 , “药物临床试验期间,发现存在安全性问题或者其他风险的,申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验,并向药品审评中心报告。”


  基于对临床试验过程中申办人作为责任主体的明确,国家药品监管部门转变观念,对临床试验审评审批程序进行了根本性的变革。办法第二十三条网投彩app下载了临床申请60天审批默许制。我国临床研究管理体制跨越到全球药品管理先进行列。第二十六条进一步网投彩app下载了获准开展药物临床试验后,申办者开展后续分期药物临床试验的管理方式,网投彩app下载“在开展后续分期药物临床试验前,应当制定相应的药物临床试验方案,经伦理委员会审查同意后开展,并在药品审评中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料。”后续分期研究的报备管理方式,甚至超越了欧洲国家的逐个试验申请审批制,对在我国开展临床试验的创新药物提供了更为便捷的通道。


  在临床试验申请资料要求上,国家药监局落实了ICH M4的要求。临床试验申请提交资料反映临床研究进行的阶段,对于特定阶段尚缺乏的资料,申办者可以注明不适用,不予递交并明确合理原因。阶段性的数据产生和提交方式符合药物研究规律及企业在研发过程中合理规避研发投入风险的实际需求,有助于企业把有限的研发资源聚焦到特定研发阶段需要完成的特定研发目标,从而有效加快推进各阶段研发进程。同时,在研发发生未预期的无法推进的问题时,可以在投入尽可能小的情况下及时叫停项目并止损。


  新办法在管理理念的其他方面也进行了重塑。办法不再有依据生产场地的地域实施不同管理要求的内容,对所有以注册为目的的临床试验申请采用统一标准进行管理。创新药临床试验申请不再专门设置“境外申请人的国际多中心临床试验”条款,取消了境外研制生产的疫苗在境外上市前到中国开展临床试验的限制,允许境外化学药品、生物制品在中国开展早期临床研究。这些改变既促进了境外创新药加快进入中国临床的步伐,也推动了国内研制的创新药物走出国门,在全球平台进行同步开发。


临床试验申请管理新措施在实施中的几点期望


  药品研制及申办方作为临床研究环节的责任主体,只有切实地履行好自己的责任,才能与监管方一起塑造一个良性的研发和监管环境,保护好来之不易的监管改革成果。笔者认为,申办方在办法实施过程中应关注以下问题:


  1. 建立企业内部的研究质量管理体系和专业化的研发团队。新办法对申办方在临床研发过程全链条管理能力有很高的要求,包括临床试验设计能力,药物警戒和风险管理能力,临床试验运营质量管理能力,法规解读及沟通能力,对药品生产各环节及供应商的质量管理能力和多部门协调网投彩app下载及整合内外部资源的综合能力。


  2. 保持与药监部门密切及时的沟通。在临床研发过程中的重大节点要确保与监管部门的沟通,了解监管部门对开发计划的意见建议。针对重大的安全性问题和发现,及时汇报给监管部门,对正在进行的临床试验采取合理的管理措施,确保受试者的安全。


  3. 强化研发团队的合规意识。临床研究过程中重大的涉及受试者安全的变更必须在申报审批后实施。规范安全性年度报告的内部管理程序,确保按时递交。对于临床试验过程中发现的合同研究机构或临床机构合规问题及时处理并记录,必要时上报监管机构。


  从申办方的角度,笔者对审评机构也提出以下几点期望:


  1. 对申办方而言,临床研究期间有效的沟通交流至关重要。目前申办方与审评机构的绝大多数沟通交流是以书面形式进行的,建议增加面对面或电话交流的机会,以便就一些复杂的事关申办方研究开发计划的重大事项进行充分、有效的讨论。


  2. 办法第二十三条网投彩app下载:“ 申请人完成支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后,提出药物临床试验申请的,应当按照申报资料要求提交相关研究资料。”递交临床申请再没有附加其他的前提条件。而2018年出台的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》第一条中网投彩app下载,“申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前,应向药审中心提出沟通交流会议申请 ”,尽管在第十条补充道,“对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验,申请人能够保障申报资料质量的……申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。”但是在实际操作中,对于全球首次递交的临床试验申请,沟通交流变成了强制性的步骤。而沟通交流从材料的准备到完成一般在4~5个月,严重影响了药品的开发进程。笔者认为,申报前会议的目的是研发审评双方就关键问题进行沟通。应强化申办方的主体责任,把是否需要开会的决定权交给申办方。对于申办方认为并无重大问题需要申报前咨询的,可以无需开会,并自行承担后果。这也从另外一个角度提高了对申办方的要求,督促申办方不断提高研发能力,降低对审评机构的依赖,从而使审评机构有限的宝贵资源得到最有效的利用。


  总的来说,新修订的《药品注册管理办法》对临床试验申请及管理进行了变革,重塑了药品研发和监管环境,必将对中国的创新药物研发产生重大的积极影响。(曹海峰 瑞石生物医药有限公司)


本文仅代表作者观点,不代表本站立场。


(责任编辑:李硕)

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